Negga xuất hiện lần đầu trên màn ảnh trong bộ phim Ailen Capital Letters (2004), đóng vai chính Taiwo. Bà tiếp tục đóng vai chính Mary trong bà lập năm sau. Trước đó, bà đã làm việc chủ yếu trong nhà hát.[8] Sau khi thấy Negga diễn xuất, đạo diễn Neil Jordan đã thay đổi kịch bản thành Bữa sáng trên Sao Diêm Vương để bà có thể xuất hiện trong phim.[5] bà cũng từng tham gia Color Me Kubrick (2005), với John Malkovich, và các bộ phim ngắn The Four Horsemen, 3-phút 4-Play và Stars. [cần dẫn nguồn]

Trên truyền hình, Negga đã xuất hiện trong Các bác sĩ, Tư pháp hình sự và loạt phim Ailen Love Is the Drug. Bà đóng vai trò chính của Doris "Sid" Siddiqi trong loạt vấn đề cá nhân của BBC Three, cùng với Laura Aikman, Annabel Scholey và Maimie McCoy.[9] Negga đóng vai Rosie trong hai loạt đầu tiên của Love/Hate.[10]

Negga xuất hiện với vai Dame Shirley Bassey trong sản phẩm Shirley của BBC năm 2011 và giành giải IFTA cho Nữ diễn viên xuất sắc nhất (Truyền hình) cho vai diễn của bà. Công việc nhà hát của bà bao gồm các vai trong Duck, Titus Andronicus và Lay Me Down Softly.[11] Kể từ năm 2007, bà bắt đầu làm việc với nhóm sân khấu Ailen Pan Pan. Năm 2010, bà đóng vai Ophelia trong sản phẩm Hamlet của Nhà hát Quốc gia. Bà cũng cung cấp diễn xuất bằng giọng nói trong trò chơi video Dark Souls II, chơi Shanalotte, còn được gọi là "Emerald Herald".

Vào năm 2013, có thông báo rằng Negga đã được đặt cho một vai diễn định kỳ là Raina trong bộ phim truyền hình Mỹ Agents of S.H.I.E.L.D..[12][13] bà xuất hiện trong 17 tập của chương trình.[10] bà đã quay những cảnh cho Steve McQueen, người từng đoạt giải Oscar 12 Years a Slave, nhưng cuối cùng vai diễn của bà đã bị cắt khỏi bộ phim.[14] Vào tháng 3 năm 2015, Negga đã được chọn vào vai Tulip O'Hare trong loạt phim truyền hình giả tưởng AMC, Preacher, ra mắt vào năm sau.[15]

Năm 2016, Negga đóng vai chính trong Loving, được công chiếu tại Liên hoan phim Cannes 2016 và sau đó được chiếu tại Liên hoan phim quốc tế Toronto.[14][16] Bộ phim dựa trên câu chuyện có thật về Lovings, một cặp vợ chồng kết hôn giữa những năm 1950 và 1960 ở Virginia, có mối quan hệ dẫn đến phán quyết của Tòa án Tối cao Loving v. Virginia. Negga đã nhận được những lời phê bình cho vai diễn này,[10] và giành được nhiều đề cử giải thưởng, bao gồm giải Oscar cho Nữ diễn viên xuất sắc nhất, Giải Quả cầu vàng cho Nữ diễn viên xuất sắc nhất trong Phim điện ảnh - Phim truyền hình và Giải thưởng Ngôi sao đang lên của BAFTA.[17][18]